Наследственная передача болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) – необратимое нейродегенеративное заболевание. БА приводит к демиенилизации аксонов и гибели нейронов. Многие задаются вопросом, передается ли по наследству болезнь Альцгеймера?

Генетическая предрасположенность – второй наиболее важный фактор риска развития БА. Исследования показывают, что генетические факторы играют роль, по меньшей мере, в 80% случаев БА. Поэтому родитель может передать по наследству БА ребенку.

Наследование БА имеет дихотомический характер. С одной стороны, редкие мутации в APP, PSEN1 и PSEN2 практически гарантируют раннее начало БА. С другой стороны, общие полиморфизмы АРОЕ могут косвенно влиять на формирование БА.

Недавние исследования в области генома привели к идентификации 11 дополнительных генов-кандидатов, которые позволят понять ученым, как передается болезнь Альцгеймера по наследству.

Наследование семейной болезни Альцгеймера происходит по аутосомно-доминантному типу

Основные формы болезни Альцгеймера

Существует 2 формы БА: с ранним и поздним началом. Раннее заболевание возникает у людей в возрасте 30-60 лет. Менее 5% всех людей, страдающих БА, имеют раннюю форму. Ранняя форма болезни Альцгеймера в 90% случаев передается по наследству.

Семейная БА вызывается одним из нескольких различных мутаций одного гена. Мутация в21 хромосоме может привести, например, к образованию аномального белка-предшественника амилоида. Мутация в 14 хромосоме вызывает образование аномального пресенилина 1, а мутация в 1 хромосоме – образование пресенилина 2.

Большинство случаев БА являются поздней формой, которая развивается после 60 лет.

Причины поздней БА еще не полностью изучены, но они, вероятно, обусловлены сочетанием генетических, экологических и индивидуальных факторов, которые влияют на риск заболеваемости БА. Наследственность и факторы окружающей среды в равной степени способствуют возникновению и прогрессированию заболевания.

Какие гены отвечают за раннее начало заболевания?

В настоящее время ген АРОЕ (расположенный на 19-ой хромосоме) является единственным идентифицированным геном повышенного риска БА, который может наследственным путем передаваться по женской линии ребенку. АРОЕ на молекулярном уровне помогает в синтезе аполипопротеина Е, который является носителем холестерина в головном мозге. Аполипопротеины участвуют в агрегации амилоидов и очистке отложений из паренхимы головного мозга. При нарушении функции этого гена в мозге возникают избыточные бета-амилоидные отложения, которые приводят к развитию деменции. Существуют различные формы или аллели АРОЕ, причем тремя наиболее распространенными являются APOE ε2, APOE ε3 и APOE ε4.

Ученые обнаружили причинные гены болезни Альцгеймера

APOE ε2 редко встречается среди населения, однако может обеспечить некоторую защиту от этой болезни. Данная аллель, как было показано в исследованиях, может передаваться через поколение (от бабушки к дочери, например). Передача APOE ε2 снижает риск заболеваемости БА в значительной мере.

Предполагается, что APOE ε3, наиболее распространенная аллель. Однако APOE ε3 аллель не влияет на развитие БА.

APOE ε4 присутствует примерно у 25-30% населения и у 40% всех людей с БА. Люди, у которых развивается БА, с большей вероятностью имеют аллель APOE ε4. APOE ε4 называется геном высокого риска, поскольку он увеличивает риск развития заболевания у человека. Однако наследование аллели А4Е4 не означает, что человек точно заболеет БА. Хотя исследования подтверждают связь варианта APOE ε4 и возникновения БА, полный механизм действия и патофизиология неизвестны.

Также было выявлено, что риск формирования болезни значительно выше у пациентов с двойным вариантом гена APOEε4, чем с одиночным. Риск БА увеличивается в 10 раз с двойными вариантами аллелей APOE ε4. Более сильная корреляция наблюдается у азиатских и европейских пациентов.

Маловероятно, что генетическое тестирование когда-нибудь сможет предсказать заболевание со 100% точностью, поскольку слишком много других факторов могут влиять на его развитие. Во многом на БА влияет психическая и физическая активность. Оба фактора практически невозможно с высокой точностью прогнозировать.

Большинство исследователей полагают, что тестирование APOE ε4 полезно для изучения риска БА у больших групп людей, но не для определения индивидуального риска.

Какие терапевтические меры способны в будущем вылечить БА?

Ведется разработка эффективных препаратов для лечения болезни Альцгеймера

Недавние исследования 3-й фазы иммунотерапии показали, что антитело, которое нацелено на N-концевую часть β-амилоида, предотвращает осаждениеβ-амилоида в мозге носителей APOE ε4. Бапинезумаб также снижает уровни фосфорилированного тау в цереброспинальной жидкости. Поэтому иммунотерапия может быть полезна для устранения бета-амилоидов из мозга пациентов с БА.

Эффективных мер профилактики БА не существует. Любые методы направлены на снижение вторичных факторов риска, которые могут усугублять или ускорять развитие заболевания.

Основные побочные эффекты бапинезумаба, а именно вазогенные отеки головного мозга и микрогеморрагия, чаще встречаются у носителей APOE ε4. Хотя бапинезумаб не смог предотвратить когнитивные и функциональные расстройства в этих клинических испытаниях, сочетание иммунотерапии Aβ и ноотропов может привести к более высоким результатам терапии.

Присутствие дефектной аллели не всегда приводит к БА. Данная генетическая изоформа, вероятно, ускоряет наступление и прогрессирование заболевания. Однако понимание генетиком потенциальной патогенной связи между APOE ε4 и когнитивной функцией может позволить на ранней стадии выявлять мужчин, женщин и детей с повышенным риском БА.